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Evaluación multivariada para la bioequivalencia basada en la correlación del efecto aleatorio

15/12/2021

Los ensayos de bioequivalencia son un paso clave para evaluar la equivalencia en relación a la biodisponibilidad entre un producto test y un producto de referencia. En la práctica, dos modelos lineales mixtos separados (LMM) con efectos de sujeto aleatorios, que tienen un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) como respuestas, se han convertido en el estándar para evaluar la bioequivalencia. Recientemente, Lee et al desarrollaron un modelo lineal generalizado jerárquico multivariante (HGLM) para varias respuestas que modelaron correlaciones entre respuestas multivariadas a través de efectos aleatorios correlacionados. El objetivo de este estudio fue aplicar este análisis multivariado al test de bioequivalencia en la práctica y comparar el desempeño del modelo MGLH multivariado el modelo LMM separados convencional Se analizaron tres conjuntos de datos farmacocinéticos, combinación de dosis fija (naproxeno y esomeprazol), tramadol y fimasartán. Comparamos el intervalo de confianza (IC) del 90% para la razón de la media geométrica (GMR) de un producto de prueba con un producto de referencia utilizando el HGLM multivariado y dos LMM separados convencionales. Se identificó que los IC del 90% para las razones de medias geométricas (GMR) tanto del AUC como de la Cmax del HGLM multivariante eran más estrechos que los de los LMM separados: (0.843, 1.152) vs (0.825, 1.177) para la Cmáx de los datos de esomeprazol en combinación de dosis fija; (0,805, 0,931) vs (0,797, 0,941) para la Cmax en los datos de tramadol; (0.801, 1.501) vs (0.762, 1.578) para Cmax y (1.163, 1.332) vs (1.009, 1.341) para AUC en los datos de fimasartan, consistente con los efectos aleatorios del sujeto de dos LMM separados que están altamente correlacionados en los tres conjuntos de datos (coeficiente de correlación r = 0,883; r = 0,966; r = 0,832). Se concluyó que este modelo HGLM multivariado tuvo un buen desempeño en la prueba de bioequivalencia con múltiples criterios de valoración. Este método proporcionaría una opción más razonable para reducir el IC del 90% al agregar parámetros de correlación y, por lo tanto, una ventaja, especialmente en la evaluación de la bioequivalencia de medicamentos de alta variabilidad intra-sujeto con IC del 90% amplios.

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