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Bioequivalence for highly variable drugs: regulatory agreements, disagreements, and harmonization

19/04/2021

Las agencias regulatorias introdujeron procedimientos en la última década para evaluar la bioequivalencia (BE) de medicamentos altamente variables.

Estos enfoques son similares en principio pero difieren en detalles. Por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomiendan diferentes constantes regulatorias.

La constante sugerida por la FDA da como resultado la discontinuidad de los límites de BE alrededor de la variación de conmutación al 30% de la variación observada dentro del sujeto del producto de referencia. La constante reguladora de EMA no tiene estos problemas.

El error de tipo I alcanza el 6–7% alrededor de la variación de conmutación con la constante EMA, pero el 16–17% con la constante FDA. Recientemente se sugirieron varios procedimientos, especialmente para el enfoque EMA, para eliminar la inflación del error Tipo I. En particular, los llamados algoritmos Exactos intentan fusionar las características positivas de los procedimientos de la EMA y la FDA sin sus lados negativos. El procedimiento computacional para el enfoque EMA es simple y tiene una interpretación directa. El procedimiento para el enfoque de la FDA se basa en una aproximación, tiene un sesgo en pequeños grados de libertad y requiere un programa informático adecuado.

Todas las agencias reguladoras imponen un segundo requisito que restringe la estimación puntual de la razón de las medias geométricas. Además, EMA y Health Canada imponen un límite superior para aplicar los procedimientos recomendados.

Estas expectativas tienen una motivación psicológica y una lógica política, pero no tienen un fundamento científico. Su inclusión da como resultado una interpretación incorrecta y engañosa del criterio principal que involucra intervalos de confianza. Diferentes autoridades reguladoras esperan aplicar sus enfoques tanto al AUC como a la Cmax o solo al AUC o solo a la Cmax. Por todo ello, se necesita una resolución racional de la desarmonización


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